Gli studi sull’angiogenesi rappresentano attualmente uno dei settori in maggiore espansione nella ricerca sul cancro, come testimoniano gli oltre 4900 articoli scientifici pubblicati l’anno scorso in riviste internazionali.
Il termine angiogenesi (sviluppo di nuovi vasi sanguigni a partire da alcuni già esistenti) venne introdotto già nel 1787 dal chirurgo inglese Hunter ma solamente nel 1971 fu ipotizzato da Jridah Folkman che la crescita dei tumori è angiogenesi -dipendente. Dagli anni ‘80 sono stati definiti i meccanismi molecolari di controllo dell’angiogenesi tumorale con la purificazione dei primi due fattori proangiogenici (basic fibroblast growth facto e vascular endothelial growth factor [VEGF]) e, successivamente, degli inibitori endogeni trombospondina, angiostatina ed endostatina. Per quanto concerne la ricerca di base e l’applicazione clinica i contributi più recenti hanno permesso di acquisire importanti informazioni sui meccanismi positivi e negativi di controllo dell’angiogenesi tumorale, il ruolo delle cellule endoteliali staminali, la rilevanza della modulazione esercitata dai leucociti con funzione regolatoria vascolare. la variabilità genotipica delle cellule endoteliali e della farmacogenetica degli antiangiogenici.
Gli studi clinici hanno dimostrato che un numero crescente di tessuti tumorali diversi trae beneficio dagli inibitori dell’angiogenesi. Il farmaco bevacizumab (anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF) è stato il primo antiangiogenico ad essere stato approvato 4 anni fa per uso clinico, per la terapia dei tumori colonrettali metastatici in associazione con i chemioterapici fluoropirimidinici, avendo dimostrato in una ampia casistica di aumentare significativamente la sopravvivenza dei pazienti. In Italia bevacizumab è stato recentemente approvato anche per il trattamento dei tumori avanzati del polmone (istotipi non microcitoma) e della mammella in associazione alla chemioterapia e nei tumori renali in combinazione con l’immunoterapia (interferone). In tutte queste patologie l’anticorpo anti-VEGF ha migliorato i parametri di sopravvivenza dei pazienti. Gli inibitori dell’angiogenesi sono anche attivi in tumori orfani di efficaci terapie farmacologiche quali i tumori renali nei quali bevacizumab, sorafenib e sunitinib sono clinicamente attivi anche somministrati in sequenza.
Una potenziale utilità degli antiangiogenici è stata documentata anche nei tumori cerebrali di alto grado (bevacizumab), nel mieloma multiplo (talidomide ed analoghi, bortezonib) e nei tumori gastrointestinali stromali resistenti (GIST) (sunitinib). Un aspetto caratterizzante gli agenti antiangiogenici è il fatto che generalmente i pazienti mantengono una durata di risposta molto più lunga rispetto a quanto osservato con la chemioterapia. Uno studio clinico multicentrico, coordinato dalla Oncologia del San Filippo Neri di Roma, ha testato l’efficacia di bevacizumab in combinazione con chemioterapia (capecitabina) e radioterapia nel trattamento pre-operatorio dei tumori del retto localmente avanzati. Il 15% dei pazienti ha ottenuto la scomparsa totale del tumore (remissione completa patologica) e in oltre il 70% dei casi è stato possibile attuare una chirurgia conservativa con rispetto della funzionalità dello sfintere anale.
La problematica clinica di fondamentale rilevanza che è a tutt’oggi aperta e oggetto di approfonditi studi concerne la selezione dei pazienti con l’utilizzo di biomarcatori predittivi. In questo settore lo studio dell’équipe di Miller pubblicato recentemente, su Journal of Clinical Oncology che ha dimostrato che la determinazione dei polimorfismi genici di VEGF impatta significativamente sulle probabilità di sopravvivenza delle pazienti con carcinoma mammario avanzato trattate con bevacizumab e paclitaxel, apre nuove prospettive per la personalizzazione terapeutica: differenti polimorfismi identificano soggetti con sopravvivenze di 46, 37 0 26 mesi. Futuri studi clinici sono orientati a valutare terapie “multitarget” attive verso più bersagli molecolari responsabili dei meccanismi di progressione tumorale nelle singole neoplasie. Queste strategie terapeutiche includono sia lo sviluppo di nuovi singoli agenti a bersaglio multiplo che terapie basate su associazioni di differenti agenti specifici per ciascun fattore di crescita. Di tutto ciò si è parlato nel convegno organizzato da Cipomo-Sic "Update sull’angiogenesi ad un anno dalla scomparsa di Judah Folkman".
