La malattia di Alzheimer è la caricatura dei cervello che invecchia: la percentuale dei pazientiaffetti si impenna nell’ottava decade di vita. I pazienti attualmente benificiano di una terapia sintomatica, che migliora il deficit cognitivo, ma non è in grado di influire sull’evoluzione del processo patologico della malattia.
C’è però una forte evoluzione della ricerca: iso sperimentazioni terapeutiche registrate. Questi trial sono in maggioranza basati su una terapia patogenetica, mirata a modificare la patologia della malattia, con gli obiettivi di una prevenzione primaria (che agisce nel lungo periodo prodromico) e secondaria (che agisce nel periodo preclínico).
Terapia sintomatica
Il principale mediatore chimico dell’attività nobile del cervello è l’acetilcolina, che è fortemente ridotto nella malattia di Alzheimer, e in minor misura, nella demenza vascolare e nella demenza che si associa tardivamente alla malattia di Parldnson. I farmaci in uso nella terapia sintomatica aumentano l’acetilcolina cerebrale, inibendo l’enzima che la degrada (inibitori delle colinesterasi). I tre composti in uso in Italia (donepezil, rivastigmina, galantamina) sono stati largamente sperimentati ed hanno un effetto simile: migliorano sia lo stato cognitivo che la funzione globale dei pazienti in misura paragonabile a 6 mesi della naturale evoluzione media della malattia.Ma non influiscono sull’evoluzìone del processo patologico. Un meccanismo diverso ha la memantina, usata come terapia cognitiva della demenza intermedia e grave della malattia di Alzheimer e nella demenza vascolare. Questo composto diminuisce l’attività del glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio degli impulsi. Le sperimentazioni della memantina hanno verificato l’effetto statisticamente significativo solo sulla funzione globale dei pazienti, ma non sullo stato cognitivo. Questi risultati non hanno convinto pienamente gli esperti del ministero della Salute (la memantina è disponibile in Italia ma a pagamento), così come non convincono una larga parte di esperti del campo.
Terapia patogenetica
La chiave del processo patologico è la formazione di aggregati solubili di b-amiloide, un peptide fisiologicamente prodotto nei neuroni dal metabolismo di una proteina precursore, e completamente eliminato dal cervello in condizioni normali.
Teoricamente esistono tre tipi di strategie in grado di modificare questo processo: 1 agenti anti-amiloide, che inibiscono l’accumulo di b-amiloide; 2 agenti neuro. protettivi, che riducono gli effetti tossici della b-amiloide sui neuroni; 3. agenti neurotrofrci, che rigenerano i prolungamenti e i contatti neuronali atrofizzati.
In realtà in fase avanzata di sperimentazione sono differenti terapie anti-amiloide. Nel dicembre 2007 è iniziata negli USA un trial di immunizzazione passiva con un anticorpo monodonale anti b-amiloide, che innesca l’eliminazione del peptide tossico.
È una sperimentazione di fase 3 (verifica dell’efficacia contro placebo), coinvolge 2000 pazienti, e i primi risultati si avranno dopo 18 mesi di trattamento. Nello stesso periodo è iniziata la sperimentazione (fase 2, valutazione dell’efficacia nei pazienti senza il controllo dei placebo; 360 pazienti coinvolti) di scillo-inositolo, uno zucchero che inibisce la tossicità degli aggregati di b-amiloide.
Nel marzo scorso è iniziata il trial di fase 3 di un inibitore della gamma-secretasi, l’enzima che "taglia" la b-amiloide dal precursore; saranno reclutati, negli USA, 2000 pazienti. Solo per citare le strategie più avanzate e promettenti. Ci sono in corso molte altre sperimentazioni di agenti anti-amiloide (inibitori della í3-secretasi, inibitori di RAGE, antinfiammatori non steroidei, chelanti di metalli pesanti, agenti anti-fibrillanti). La fase prodromica della malattia di Alzheimer, che corrisponde all’inizio dell’accumulo di f3-amiloide, dura 3o anni, un lungo periodo che precede l’esordio clinico.
È quindi indispensabile identificare marcatori molto precoci del processo patologico e condizioni prediniche della malattia. Questo è uno degli obiettivi più importanti e urgenti della ricerca scientifica.
*Massimo Tabaton, Dipartimento Neuroscienze, Università di Genova
