Oggi più chiare le cause della malattia Pare che il nostro sistema immunitario qualche volta esageri con le sue reazioni difensive e finisca col fare più danni di quelli della malattia che cerca di eliminare. Accade nella sclerosi multipla, grave malattia neuro-infiammatoria. Il problema di fondo, che potremmo chiamare «accanimento terapeutico auto-immunitario» è noto da tempo, ma solo ora si stanno delineando i diversi meccanismi che «ingannano» il nostro apparato di difesa. Uno studio pubblicato su Nature Immunology, ad esempio, chiama in causa l’alterazione di un gene (il Foxp3) che indurrebbe un’esagerata produzione di anticorpi. Ma anche altre recenti ricerche hanno smascherano ulteriori «colpevoli» , tanto che ancora non si sa su quale dei componenti del sistema immunitario far ricadere la maggior responsabilità (vedi box). Per comprendere la ragione di tutte queste incertezze va ricordato che, per proteggere il sistema nervoso centrale da eventuali infezioni, il settore in cui si trovano i neuroni e le connessioni nervose rivestite da mielina è tenuto isolato dalla cosiddetta barriera emato-encefalica che impedisce a tutti gli elementi del sangue di attraversarla. Dall’altra parte della barriera l’organismo è difeso dalle cellule dell’immunità che, in caso d’infezione, si attivano producendo anticorpi che distruggono gli invasori. Le difese immunitarie si fermano alla barriera emato-encefalica, ma il richiamo di una situazione infiammatoria come quella che si svilupperebbe nella sclerosi multipla, associato a una maggior porosità della barriera per motivi genetici evidenziati da uno studio su modello animale appena pubblicato su Pnas, può indurle a intervenire fuori dal loro territorio, penetrando nel sistema nervoso centrale. Qui possono però scambiare la mielina che riveste le fibre nervose per un organismo estraneo da eradicare con i loro anticorpi e così finiscono col danneggiare anche il tessuto nervoso. E sarebbe proprio la barriera emato-encefalica a innescare i metodi sbrigativi delle difese immunitarie, attraverso un recettore chiamato VCAM-1 che essa stessa produce in caso d’infiammazione. Il ruolo di questo recettore è stato da poco compreso nei dettagli: quando le cellule immunitarie (per lo piu linfociti T) attraversano la barriera, il VCAM si lega a un altro recettore della loro superficie (l’alfa-integrina) e ll contatto accelera la loro azione.
Queste scoperte spiegano l’interesse che sta suscitando un nuovo farmaco, approvato anche in Italia con rimborsabilità per i malati di sclerosi multipla resistenti agli altri trattamenti: un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce su molti dei meccanismi citati (natalizumab). Il farmaco, ad esempio, s’interpone fra VCAM-l e alfa-integrina del linfocita T, ostacolandone l’infiltrazione nella barriera e l’attivazione; impedisce, inoltre, il rilascio di anticorpi, con un’azione simile all’interferone beta, da sempre il farmaco di riferimento. I risultati che hanno portato all’approvazione del nuovo farmaco sono stati pubblicati nel 2006 sul New Engtand Journal of Medicine. il rischio di progressione della disabilità si riduce del 64%, le recidive dell’81% e rispetto al placebo la comparsa di nuove lesioni cala del 92%. Nella Ue il farmaco e indicato come monoterapia che può modificare il decorso della sclerosi multipla che presenti elevata attività nonostante la terapia con interferone beta, o nelle forme recidivanti remittenti gravi a rapida evoluzione. In merito a nuove speranze di cura la rivista Annals of Neurology ha appena pubblicato un editoriale sulla prima sperimentazione nella sclerosi multipla con cellule staminali adulte da midollo osseo, condotta dall’Università di Genova – S. Martino e dall’Istituto Besta di Milano: ha dimostrato di bloccare l’avanzamento della malattia nei topi. Entro l’anno partirà la sperimentazione anche sull’uomo.
Perché le difese diventano nemiche Come si è detto, la ricerca sta mettendo in luce diversi meccanismi che indurrebbero il sistema immunitario ad agire in modo sbagliato e a causare di conseguenza i gravi danni neurologici che caratterizzano Il decorso della sclerosi multipla. Vediamo le acquisizioni più recenti.
• GENE e SREGOLATEZZA Si è scoperto che i primi soccorritori immunitari ad attivarsi e a sbagliare sono le cosiddette cellule TREG (sigla contratta di T – REGULATORY), un particolare tipo di linfociti di classe I. La T sta per timo (la ghiandola toracica che, insieme al midollo, produce la maggior parte di queste cellule), mentre REO indica la capacità di regolare le altre cellule immunitarie in modo da scongiurare processi di autoimmunità. Secondo uno studio condotto da Luke Williams e Alexander Rudensky dell’Università di Seattle, da poco pubblicato su Nature lmmuhology, lo «sregolamento» di queste cellule regolatrici è causato dall’alterazione di un particolare gene (il Foxp3) che le indurrebbe a un’esagerata produzione di anticorpi. La sclerosi multipla deriverebbe, quindi, da un eccesso di cure immunitarie che finiscono per coinvolgere anche Il rivestimento mielinico dei nervi che, rovinato dai loro inutili trattamenti, manda i neuroni in corto circuito.
• ORGANO SBAGLIATO Un altro studio tedesco, però, pubblicato quasi contemporaneamente sui Proceedings of the National Academy ot Sciences (Pnas) dai ricercatori diretti da Dun Zhou della Heinrich Heine-University di Dusseldorf ripropone il già più volte sospettato ruolo di un errore di riconoscimento del bersaglio. Secondo questi ricercatori, le cellule immunitarie non esagerano nelle cure, ma sbagliano semplicemente organo da curare. La colpa sarebbe di una proteina chiamata MOG. individuata dagli studiosi tedeschi nella guaina mielinice che non viene riconosciuta come propria e scatena l’inopportuno attacco «terapeutico» dei linfociti.
• SENZA FRENI Secondo un terzo studio, realizzato alla Stanford University e pubblicato su Nature lmmunology da Larry Steinman, in questi meccanismi entrerebbe in gioco anche un altro mediatore infiammatorio chiamato osteopontina, che esalta l’azione immunitaria spingendo le cellule a proseguire con le loro «cure» anche quando ormai non ce ne sarebbe più bisogno. L’osteopontina prolunga In particolare la sopravvivenza delle cellule immunitarie autoaggressive, contribuendo così alla progressione della malattia, tanto è che nella forma di sclerosi multipla meno grave, la cosiddetta sclerosi multipla recidivante-remittente, c’è meno osteopontina.
