Lo sviluppo dei tumori inizia con una cellula che «impazzisce» per un conto che non torna nel proprio patrimonio genetico. E’ dalla fine del progetto Genoma, nel 2003, che aspettiamo di poter «assicurare» il contenuto dei cromosomi, ma resta lontano l’avvento di terapie geniche in grado restituirci le parti malfunzionanti di Dna. L’alternativa resta quella di intervenire quando si avvista un’anomalia, ma, data la rapidità con cui alcuni tumori si diffondono, non sempre è una strategia efficace. «Immaginiamo che in casa manchi di colpo l’elettricità a una lampada, alla tv e al frigorifero. Se ripariamo le tre prese di corrente, non sapremo cosa ha causato il danno, né se ci sono altre prese che non funzionano. Sarebbe meglio prendere una mappa della griglia elettrica e risalire al nodo comune.
Allo stesso modo, per eliminare un tumore, serve una mappa con tutte le ramificazioni», spiega Andrea Califano, professore di bioinformatica alla Columbia University di New York. In collaborazione con Antonio lavarone, docente di neuropatologia nel medesimo ateneo, Califano ne ha tracciata una per il glioblastoma multiforme, il tipo più letale di cancro al cervello. Così si è risaliti ai due geni responsabili – il C/EBP e lo STAT3 – scoprendo che la loro attivazione in simultanea fa scattare una reazione a catena, che trasforma il glioblastoma nella forma più aggressiva. Per Califano «è stata una sorpresa, sia perché in condizioni normali questi geni non sono mai espressi insieme sia perché nessuno dei due era mai stato collegato al tumore». Entrambi sono attivi, separatamente, solo durante lo sviluppo embrionale del sistema nervoso, mentre sono latenti in età adulta. La funzione di C/EBP è differenziare le staminali neurali in neuroni, mentre STAT3 le trasforma in astrociti, cellule che hanno funzione di sostegno per i neuroni. Dai test si è visto che, quando sono invece espressi insieme, le staminali neurali vengono riprogrammate in cellule mesenchimali, che il tumore usa per «fabbricare» tessuto connettivo con cui invadere altre zone del cervello.
Per validare la scoperta, gli studiosi hanno dimostrato che, «spegnendo» i due geni in alcune cellule di glioblastoma, queste perdono l’abilità di formare il tumore, una volta iniettate nel cervello di un topo. «Questo suggerisce che potremmo arrestare il glioblastoma nell’uomo, se conoscessimo il mix di farmaci capace di sopprimere i due geni». Scoprirlo e produrlo è ora l’obiettivo di Therasis, azienda che Califano ha fondato con Riccardo Dalla Favera, direttore del centro tumori della Columbia. Alla base di Therasis ci sono degli algoritmi, inventati dal team di Califano, che ricostruiscono l’evoluzione di un tumore e individuano i bersagli strategici da colpire con farmaci su misura. Si inizia raccogliendo una grande quantità di profili molecolari, ovvero una serie temporale di immagini che mostrano istante dopo istante i geni espressi dalla cellula. Poi un algoritmo analizza quanta informazione biochimica è stata trasferita da una molecola all’altra e ricostruisce la rete di interazioni molecolari.
Ci sono altri gruppi che lavorano a questo network, ma l’approccio di Califano «è più efficiente, perché il nostro software traccia solo il percorso principale del fattore di trascrizione dell’Rna, riconoscendo le interazioni più deboli come nodi indiretti a cui il segnale è arrivato per vie secondarie». Una volta costruita la rete, un altro algoritmo la interroga per estrarre informazioni specifiche. Nel caso del glioblastoma, fornendo come input un profilo molecolare del tumore allo stadio iniziale e allo stadio finale, la rete ha permesso di r’costruire quali geni hanno trasformato il cancro nella forma aggressiva e in che sequenza si sono attivati. L’ultimo passo sarà la validazione sperimentale, in cui i geni vengono «accesi» e «spenti» in topi Ogm per vedere se si comportano come previsto.
E’ la prima volta che si usa un simile approccio deterministico alla ricerca oncologica e presto l`attività molecolare dei farmaci via via sviluppati nei laboratori di Therasis sarà incorporata nel modello del network per simulare con precisione quali nodi colpire e quale sarà l’effetto sul tumore. «A quel punto passeremo dalla biologia dei sistemi alla medicina dei sistemi», spiega il professore, che della prima è uno dei massimi esperti mondiali. Arrivato giovanissimo al Massachusetts Institute of Technology di Boston, con una laurea in fisica dell’Università di Firenze, dopo essersi occupato di visione robotica, a 29 anni Califano ha fondato il gruppo di biologia computazionale del centro di ricerca «TJ Watson» dell’Ibm e da allora non ha smesso di lavorare a modelli di regolazione genetica per analizzare il comportamento fisiologico e patologico delle cellule. Oggi, a 49 anni, è il direttore del programma di biologia dei sistemi alla Columbia University e ha ottenuto 4,5 milioni di dollari per studiare le molecole farmacologiche che inibiscono i geni responsabili di linfomi, leucemie, glioblastoma e tumori alle ovaie. Un progetto ambizioso, che potrebbe rivoluzionare non solo le cure, ma anche la ricerca.
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