Le ultime linee guida dell’International Society for Stem Cell hanno imposto standard rigorosi per lo sviluppo responsabile di terapie con cellule staminali: rigide valutazioni e supervisioni, uno scrupoloso processo di consenso informato, e la trasparenza delle attività e del reporting.

Viviamo in un periodo di rapidi progressi nella ricerca biomedica; terapie che trenta anni fa non erano nemmeno immaginabili adesso sono una realtà clinica, e molte altre sono in fase di realizzazione. Esistono speranze per i pazienti colpiti da patologie attualmente incurabili, ma non mancano anche ostacoli e rischi in quantità.
Nel mio discorso non mi occuperò degli ostacoli costituiti dall’atteggiamento dogmatico e anti-scientifico del Vaticano, poiché questa tematica è già stata trattata e verrà discussa da altri in questo Congresso. Piuttosto, mi concentrerò sui numerosi problemi aggiuntivi che si troveranno ad affrontare persino le nuove terapie che non hanno nulla a che fare con le cellule staminali embrionali, che possono essere riassunti come segue:
1. I rischi per la salute dei pazienti provocati dalle sperimentazioni cliniche incontrollate.
2. I rischi per il progresso della ricerca legati alle norme eccessive.
3. I costi sproporzionati di queste nuove sperimentazioni.
Tenterò di dimostrare che la soluzione ottimale potrebbe essere rappresentata dal raggiungimento di un equilibrio tra il rischio costituito dalla riduzione dei costi e l’obiettivo ad esso contrastante di non compromettere la qualità della terapia.

La International Society for Stem Cell Research (Società internazione per la ricerca sulle cellule staminali) ha recentemente pubblicato le Guidelines for Clinical Translation of Stem Cell Research (Linee guida per la traduzione clinica della ricerca sulle cellule staminali) (http://www.isscr.org/), che “fungono da piano di riferimento per lo sviluppo responsabile di terapie con cellule staminali sicure ed efficaci per i pazienti, ed impongono standard rigorosi per lo sviluppo di tali terapie, come ad esempio quelle che prevedono rigide valutazioni e supervisioni, uno scrupoloso processo di consenso informato, e la trasparenza delle attività e del reporting” (Hyun et al., 2008). Essendo uno dei componenti della task force che ha redatto queste linee guida, ho sperimentato in prima persona le difficoltà legate alla stesura di questo documento, nel quale praticamente ogni singola parola ha dovuto essere ponderata con estrema cautela. Da un lato, infatti, è stato inevitabile raccomandare controlli rigorosi per rendere le nuove procedure il più sicuro possibile; d’altro canto, però, si aveva la sensazione che spingendo i controlli e le regole troppo oltre si sarebbe provocato un arresto del progresso medico.
Le cellule staminali non possono essere distinte dalle cellule progenitrici attraverso alcuna caratteristica fisica e solo difficilmente attraverso gli antigeni che manifestano; di conseguenza, l’unico criterio affidabile di identificazione è dato dalla loro attività biologica, che in vivo può essere determinata soltanto retrospettivamente. Questo significa che chiunque può sostenere di lavorare con le cellule staminali e fingere di ottenere effetti biologici e/o terapeutici con poche probabilità di essere controllato preventivamente. La rapida proliferazione in tutto il mondo di cliniche private che promettono terapie per qualsiasi patologia incurabile e che sono meta del “turismo delle cellule staminali” è in parte dovuta alle considerazioni sopra espresse. Gli ammonimenti contro questo tipo di cure espresso dagli Accademici di fatto non influiranno sulle persone disperate che vedono la malattia avanzare di giorno in giorno prendendosi una parte sempre più consistente della propria vita o di quella dei propri cari.

Alcune settimane fa abbiamo appreso che nello SNC di un giovane paziente telangectasico che aveva subito il trapianto di cellule staminali fetali umane in un centro della Russia si sono sviluppati tumori derivati dalle cellule del donatore (Amariglio et al. 2009). Non conosciamo le conseguenze di questa situazione per il paziente e per quanti potrebbero essere curati in futuro, e siamo chiaramente preoccupati in merito. La quantità limitata di informazioni disponibili sulla natura e sulle caratteristiche delle cellule trapiantate (Poltavtseva et al. 2003) rende infatti difficile prevedere se eventi come questo siano una conseguenza dell’insufficiente caratterizzazione cellulare o se in futuro potranno verificarsi anche nelle sperimentazioni più rigorose e controllate. Come regola ovvia e generale, la popolazione cellulare da trapiantare dovrebbe essere caratterizzata fin nei minimi particolari; se di natura fetale o embrionale, è necessario attuare strategie volte a impedire la proliferazione incontrollata delle cellule trapiantate e, in caso di necessità, a ucciderle. Inoltre, dovrebbe essere verificata con estrema attenzione la possibile contaminazione a opera di agenti infettivi.
Altre questioni quali la sopravvivenza, l’adeguata differenziazione e l’integrazione funzionale nel tessuto trapiantato sono essenziali per il buon esito del trapianto, ma sono meno importanti per quanto attiene la sicurezza.
In questo momento gran parte delle informazioni relative alle cellule trapiantate nel paziente non è disponibile; di conseguenza, è molto difficile trarre conclusioni. E dunque il caso esposto dovrebbe mettere in guardia tutti i pazienti che si recano in Paesi lontani per ricevere cure basate sulle cellule staminali. Ma l’ammonimento qui espresso non deriva dall’arroganza degli accademici occidentali che considerano valida unicamente la propria scienza: circa trenta anni fa, infatti, in Cina è stata avviata una nuova terapia a base di acido retinoico (vitamina A) per la cura della leucemia promielocitica acuta, che venne subito replicata in tutto il mondo per diventare la cura standard di questa patologia (Nowak et al. 2009).
Il problema delle cosiddette “cliniche delle cellule staminali” è legato alla totale assenza di registrazioni, follow-up e pubblicazioni in merito alle sperimentazioni. In televisione vediamo ad esempio un paziente affermare di sentirsi meglio dopo la cura e di essere persino in grado di eseguire movimenti che prima gli erano impossibili; tuttavia, non sappiamo nulla delle valutazioni oggettive, delle misurazioni funzionali e dell’esito generale della terapia. Inoltre, non siamo a conoscenza della natura esatta delle cellule, delle loro modalità di preparazione e di verifica della purezza, della capacità di eseguire le funzioni richieste e dell’assenza di contaminazione. In circostanze come queste, il rischio di affrontare un viaggio molto costoso, che accende false speranze e che può persino essere pericoloso per il paziente è estremamente elevato.
È possibile obiettare che nel “mondo della scienza ufficiale” le cose si muovono con troppa lentezza per i pazienti la cui patologia progredisce con rapidità. Questo è vero ma, purtroppo, non è possibile procedere più velocemente se non con le modalità incontrollate precedentemente illustrate. Ma perché il progresso è apparentemente così lento, almeno dal punto di vista del tempo a disposizione dei pazienti? Perché è necessario effettuare tutti i controlli possibili in modo da garantire che la nuova terapia sia sicura ed efficace, dal momento che possono insorgere problemi persino in presenza delle verifiche più rigorose.

Sei anni fa il verificarsi di un grave evento avverso imprevedibile nella sperimentazione di una terapia genica per la cura di bambini affetti da immunodeficienza congenita ha condotto a gravi limitazioni nell’uso clinico di cellule staminali ematopoietiche modificate geneticamente e ad accese discussioni sulla sicurezza dei vettori retrovirali per il trasferimento genico (Williams and Baum, 2003; Gaspar and Thrasher, 2005). Da allora, cinque bambini su venti sottoposti a terapia in due diverse sperimentazioni cliniche hanno sviluppato la leucemia della cellula T, che in un unico caso ha avuto esito fatale (Hacein-Bey-Abina et al. 2008; Howe et al., 2008). Sarebbe stato possibile evitare tutto questo con una maggiore attività preclinica? Probabilmente no, perché il problema non si era mai presentato durante l’indagine preclinica in nessuno degli animali sottoposti alla stessa procedura. Un’analisi più approfondita dell’effetto dell’integrazione retrovirale sul genoma umano avrebbe potuto fornire informazioni utili? È possibile, ma è necessario tenere presente che la sofisticata tecnologia attualmente impiegata per osservare le inserzioni virali nel genoma umano a quell’epoca non esisteva, e l’enorme quantità di informazioni ora disponibile sull’argomento non esisterebbe se gli eventi avversi sopra descritti non avessero mai avuto luogo. Fattore più importante, è necessario non dimenticare che la maggior parte dei 31 pazienti sottoposti alla terapia genica per due forme letali di immunodeficienza congenita adesso è viva e sta bene solo grazie a questa “rischiosa” terapia (Hacein-Bey-Abina et al. 2008; Howe et al., 2008; Aiuti et al., 2009). Per tradurre questo concetto in numeri, 5/31 rappresenta il 16% di morbilità, mentre 1/31 rappresenta il 3% di mortalità: nel caso della chemioterapia per il cancro un risultato come questo sarebbe incredibilmente fantastico, mentre per la terapia genica è stata invocata con forza l’interruzione delle cure. È comprensibile che adesso (in seguito al caso del paziente israeliano) molte persone chiedano a gran voce la sospensione delle terapie basate su cellule staminali finché non siano state raccolte ulteriori prove (ma come, se le sperimentazioni sui pazienti vengono interrotte?). Tuttavia, molte di esse potrebbero non ricordare che numerosi dei primi pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo (TMO) non sono sopravvissuti (Thomas, 1999), e potrebbero inoltre perdere di vista il fatto che con le norme attualmente in vigore nessuno delle centinaia di migliaia di pazienti che sono stati sottoposti a TMO oggi sarebbe vivo. Pertanto, le precauzioni devono essere rigorose e le sperimentazioni controllate il più possibile; tuttavia, è necessario continuare a testare le nuove terapie.

Un ultimo punto di analisi riguarda i costi che attualmente sono estremamente elevati, supponendo che nessuna sperimentazione abbia fini di lucro e che i pazienti sottoposti alle terapie non sono tenuti a pagare per le prestazioni ricevute. I costi sono generati da una serie di cause diverse: in primo luogo l’attività preclinica, in particolare quando i protocolli devono essere testati su animali di grandi dimensioni affetti dalla stessa patologia (es. cani emofilici o distrofici) alla quale si aggiungono, in secondo luogo, i costi degli studi tossicologici (nei quali le cellule o i vettori virali vengono considerati alla stregua di “farmaci”) da svolgere nei centri autorizzati; infine, è spesso cruciale il costo della preparazione delle cellule (o dei vettori virali) alle condizioni GMP/GLP (Good Manifacturing Practice/Good Laboratory Pactice, buone pratiche di produzione/buone pratiche di laboratorio) in centri specializzati nei quali il costo effettivo della preparazione cellulare è di molte volte superiore a quello in un normale laboratorio. In sostanza, infatti, alle cellule vengono applicati gli stessi criteri per la produzione sicura dei farmaci, pratica assolutamente assurda per due semplici ragioni: 1. Nel corpo probabilmente non esistono due cellule identiche, e se si presume che in preparazioni diverse siano sempre uguali l’una all’altra si dimostra una totale ignoranza sui rudimenti della biologia cellulare; 2. I farmaci vengono distribuiti a milioni di persone, mentre i trattamenti cellulari sono molto pochi e spesso riservati a singoli pazienti; di conseguenza, il livello di rischio di “errori” si trova evidentemente su una scala totalmente differente. Costi aggiuntivi sono dovuti a una serie di procedure da implementare (Comitato consultivo, Commissione per la gestione dei dati) e ai costi ospedalieri. A titolo indicativo, per una sperimentazione iniziale con cellule progenitrici su tre pazienti affetti da distrofia muscolare Duchenne 2,5 milioni di euro potrebbero non essere sufficienti. Nel caso in cui una di queste sperimentazioni dovesse funzionare, chi pagherà per i tanti altri pazienti che possiedono i requisiti necessari? Sebbene i tempi siano ancora prematuri, in futuro questo problema potrebbe avere conseguenze gravi in termini dell’accesso alle terapie possibili da parte dei pazienti. In caso di necessità dovrebbe essere possibile tagliare i costi senza compromettere la qualità della cura.
Ci troviamo di fronte alla sfida posta da queste nuove terapie e dobbiamo essere pronti ad affrontare qualsiasi problema, previsto e imprevisto: soluzioni razionali sono disponibili e possibili